هخامنشیان تا ساسانیان
خرم آباد در زمان حکومت هخامنشیان بخشی از حکومت کاسی‌ها به‌شمار می‌آمد و هخامنشیان هنگام حرکت از بابل به سوی همدان، ناچار از منطقه لرستان عبور کرده و به کاسی‌ها باج پرداخت می‌کردند.پهله یا پهلو نام سرزمینی وسیع در غرب ایران بوده‌است که بیشتر شهرها و نواحی زاگرس فعلی را فرا می‌گرفته‌است. ایالت پهله در زمان ساسانیان به این نام نهاده شده و پهلوی، به مردم، زبان و خط مربوط به پهله اشاره می‌کندنام پهله بعد از ورود عرب‌ها به ایران به «جبال» و بعدها «کوهستان» تغییر یافته‌است. پهله خود از مناطق کوچک‌تری به نام «مهر» یا «مهرگان» تشکیل می‌شده‌است مانند «مهرگان کدک» که منظور غرب لرستان بوده‌است.در زمان هخامنشیان، لرستان کنونی به اتفاق ایلام و خوزستان ایالت سوم این امپراتوری عظیم بودند. در زمان اشکانی این سرزمین یکی از ساتراپ‌های (ایالت) این سلسله بوده‌است و سرانجام اینکه در زمان ساسانیان این منطقه به نام «پهله» نام‌گذاری شد.
خایدالو
در محل کنونی خرم‌آباد از دوره ایلامیان شهری با نام خایدالو وجود داشته و شهر شاپورخواست به دستور شاپور دوم بر خرابه‌های آن و در حدود محل کنونی شهر ساخته شده است. آثار تاریخی به جای مانده نشان می‌دهد خرم‌آباد یکی از شهرهای مهم غرب ایران در دوره ساسانیان بوده و فلک‌الافلاک یا دژشاپورخواست از آثار به جای مانده دوره ساسانیان نماد شهر است. خرم‌آباد همچنین یکی از پایتخت‌های هزاراسپیان و آل حسنویه بوده است.خایدالو یکی از شهرهای مهم تمدن ایلام و نام باستانی شهر خرم‌آباد بود، و گفته می‌شود شهر شاپورخواست به دستور شاپور دوم ساسانی بر خرابه‌های آن ساخته شده‌است. از شهرهای مهم تمدن ایلام می‌توان به خایدالو، ماداکتو، اهواز و شوش اشاره کرد. بسیاری از صاحب‌نظران معتقدند، هسته اولیهٔ شهر کنونی خرم‌آباد، خایدالو بوده و در متون مرتبط با آشوریان توضیحاتی در خصوص این شهر وجود دارد که با مکان فعلی خرم‌آباد مطابقت بسیاری دارد.محتمل است که خرم‌آباد در این دوره پایگاه سیاسی پادشاهی سیماشکی از سلسله‌های تشکیل دهنده حکومت ایلام بوده‌است
پادشاهی سیماشکی
از دوازده پادشاه سیماشکی که نام آنان در فهرست شاهان شوش ذکرشده، نام ۹ نفر در منابع دیگر آمده‌است. در اوایل این دوران، میان‌رودانی‌ها پی‌درپی به فلات ایران حمله می‌کنند؛ به‌نظر می‌رسد که هدف اصلی این حمله‌ها، سیماشکی، موطن پادشاهان ایلامی باشد که در ناحیهٔ کرمان امروزی قرار داشته‌است؛ اما حمله‌ها به‌ندرت موفق‌آمیز بوده‌اند. در میان این لشکرکشی‌ها دوره‌هایی از صلح بوده که با ازدواج میان خانواده‌های سلطنتی همراه بوده‌است. برای مثال، شو سین، پادشاه اور، یکی از دخترانش را به ازدواج شاهزادهٔ انشان درآورد، اما بعداً حداقل دو بار به ساحل جنوب شرقی دریایی خزر حمله کرد.
به‌نظر می‌رسد که میان‌رودانی‌ها برای به‌دست‌آوردن مواد خام مورد نیاز، گاه به روش‌های صلح‌آمیز و گاه به زور توسل می‌جستند. اما قدرت میان‌رودانی‌ها رو به افول بود. ایبی سین، آخرین پادشاه سلسلهٔ اور (۲۰۲۸ تا ۲۰۰۴ پیش از میلاد)، قادر نبود به عمق قلمرو ایلام نفوذ کند و عامل او، ایر ناننا، دیگر بر قسمت عمدهٔ شرق امپراطوری سلطه نداشت و تنها بر سرزمین‌های خط شمال غربی به جنوب شرقی از آربلا به بشیمه در ساحل شمالی خلیج فارس تسلط داشت. در سال ۲۰۰۴ پیش از میلاد، ایلامی‌ها با سوزیانا متحد شدند و به رهبری کینداتو، ششمین پادشاه سیماشکی، اور را فتح کردند و ایبی سین را به‌عنوان زندانی به ایلام بردند.
در سال ۶۴۶ پیش از میلاد، آشور بانی‌پال پادشاه آشور، تمدن ایلام و شهر خایدالو را تصرف و دولت ایلام را نابود کرد. تمدن دیرینه ایلام و شهر خایدالو، پس از هزاران سال مقاومت در برابر اقوام نیرومندی چون سومری‌ها، اَکَدی‌ها، بابلی‌ها و آشوری‌ها از دشمن خود آشور شکست خورد.
شاپورخواست
شاپورخواست یکی از شهرهای دوره ساسانی است. در زمان ساسانیان این شهر مهم ترین مرکز غرب ایران نیز بوده است.این شهر در مکانی که امروزه خرم‌آباد نام دارد و به دستور شاپور دوم بنا شده است. شاپورخواست پس از حمله مغول به ایران به طور کامل تخریب شد.
در زمان حفر پناهگاه در طول جنگ ایران و عراق در اطراف مناره آجری در میدان شقایق آثاری از این شهر به دست آمد. احتمالاً مهمترین قسمت‌های این شهر در مکان محله قاضی‌آباد فعلی بوده که آسیاب و کانال‌های فاضلاب و آب رسانی نیز در این حفاری‌ها به دست آمده‌است. حدود شاپورخواست از شمال تا سنگ نوشته و از شرق کوه مدبه و غرب تا پل شاپوری می‌باشد. براساس متون مورخین اسلامی شاپورخواست یکی از شهرهای مهم این منطقه محسوب می‌شده و در طول این دوران از عمران و آبادانی برخوردار بوده‌است. دژ شاپورخواست نیز در زمان شاپور ساسانی ساخته شده‌است.
فردوسی در خصوص پایه‌گذاری شاپورخواست به دستور شاپور دوم که گویا آن زمان بخشی از خوزستان بوده این چنین می‌گوید:
